自发性细菌性腹膜炎

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　　自发性细菌性腹膜炎(SBP)是肝硬化腹水患者的一种常见而严重的并发症，是由致病菌经肠道、血液或者淋巴系统引起的腹腔感染，是在无腹腔内临近器官直接细菌感染来源（如肠穿孔、肠脓肿）的情况下发生于腹腔的感染。多见于晚期肝硬化和其它一些重症肝炎患者及肾病综合征的患者，是终末期肝病患者的重要死亡原因之一，失代偿期肝硬化患者SBP的发生率为l0%～47%，病死率48%～57%，随着对SBP早期诊断和治疗水平的提高，其病死率有所下降，但病死率仍在20%-40%。因此，对于SBP要积极预防其发生，早诊断，早治疗，从而降低其发病率和病死率。

　　SBP的致病菌大多为需氧菌，90%的为单一菌种感染，病原菌主要来自于肠道菌群，少数来自于泌尿道、呼吸道和软组织感染灶。革兰氏阴性杆菌占45%-55%，以大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷白杆菌。革兰氏阳性球菌，占10%-34%。常见肺炎链球菌及其它链球菌属，其它少见的细菌有葡萄球菌、粪肠球菌、产碱杆菌、流感嗜血杆菌、猪霍乱沙门氏菌等。由于腹水中氧的浓度很高，故厌氧菌和非需氧菌感染少见。

　　SBP系肠道细菌种植至腹腔所致的机会性感染，发病机制尚未完全明确，目前普遍认为与肠壁淤血水肿，粘膜屏障作用削弱，肠腔内细菌增殖紊乱和细菌易位(bacterial translocation，BT)，以及单核一巨噬细胞系统作用削弱等导致机体抗感染免疫防御功能下降关系密切。

　　正常情况下小肠内只有少量需氧（兼性）革兰阴性杆菌．肝硬化重型肝炎时，肠道微生态失调，肠道菌群失衡，双歧杆菌、乳酸杆菌等益生菌数量明显减少，肠杆菌属、肠球菌等细菌过度生长。细菌产生的毒素和代谢产物，尤其是革兰阴性细菌产生的内毒素可致肠上皮细胞受损。门脉高压所致的肠道淤血、水肿、低灌注等血流动力学改变亦可引起肠道屏障功能损伤。腹泻胃肠功能紊乱上消化道出血均可损害肠上皮屏障功能。目前多数研究者认为细菌进入腹腔的途径主要有以下3种：①肠道细菌直接外移渗入腹水：即肠道细菌一肠粘膜-腹膜。②血行感染：即肠道细菌-肠壁毛细血管一门静脉系统一体循环。③淋巴途径感染：即肠道细菌-肠淋巴循环一体循环。淋巴途径感染在SBP发生过程中具有重要作用，被认为是病原菌感染的主要途径。

　　①体液免疫异常。这其中包括补体下降，调理素活性降低及白细胞趋化因子（C3a、C5a、C567）减少。②细胞免疫功能降低。③单核一吞噬细胞系统的吞噬功能下降：正常机体单核吞噬细胞的吞噬功能80%是由肝巨噬细胞完成的。肝硬化肝巨噬细胞明显减少，几乎很难找到。而且吞噬功能也降低。肝巨噬细胞调理素——纤维连接蛋白也下降，致使从肠道吸收入门静脉的内毒素和细菌未能经过肝巨噬细胞充分解毒及清除而得以进人体循环。

　　已证明肝硬化腹水中清蛋白、纤维连接蛋白含量和免疫球蛋白补体浓度以及调理素活性等几种防御成分均低于非肝硬化性腹水。肝硬化腹水杀菌能力亦随之下降。丧失了抗菌能力的腹水成为细菌的理想培养基，细菌在腹水中得以迅速繁殖。

　　SBP起病有急有缓，临床表现轻重不一，典型临床表现为发热、腹痛、腹肌紧张、腹部压痛、反跳痛和肠鸣音减弱。肝硬化腹水患者临床表现多不典型，起病隐匿者仅有腹部不适、轻微腹痛，肠蠕动减弱或腹部胀气，可能是唯一阳性体征。约13%的患者无任何症状，仅表现为肝功能损害或一般情况进行性加重。并发SBP患者可能出现下列主要表现：

　　为本病的主要症状之一。一般除极度衰弱，休克和少数无症状者外，均有不同程度发热，多为不规则发热，其次为驰张或稽留热。高热伴脓毒症状者常有败血症。

　　多有轻重不等的腹痛，起病隐匿者可仅有全腹不适，急性起病者可为突发腹部剧痛或者腹胀，常伴有食欲不振、恶心、呕吐、腹泻。需注意的是，肝硬化晚期或重症、或年老体弱、或休克、或大量腹水者可无腹痛表现。

　　表现为腹部压痛和反跳痛，可为全腹压痛甚至拒按，也可局部压痛或深压痛，反跳痛程度也可轻重不等。

　　发生腹膜炎后，往往腹水迅速增多，利尿剂无效，而出现不断加剧的腹胀，食少，尿量减少和不能平卧，甚至呼吸困难等压迫症状。

　　此外肝硬化继发重症SBP也可以各种并发症为主要表现，如早期出现肝性脑病感染性休克肝肾综合征、上消化道大出血及肝肺综合症等，常常导致肝功能迅速恶化，呼吸循环衰竭，甚至死亡，预后极差。

　　有学者依据临床表现不同将SBP分为5型：I型为普通型：有典型的发热，腹痛、腹部压痛、反跳痛者等急腹症样表现；II型为顽固性腹水型：腹水进行性增多，利尿效果差，腹水顽固不易消退；III型为休克型：出现血压下降、脉搏细速等休克表现；IV型为肝性脑病型：以肝昏迷为主要症状；V型为无症状型：腹水检查支持SBP但无腹膜炎的临床症状。

　　一般情况下，外周血白细胞和中性粒细胞百分比在短时间内增高时，尤其中性粒细胞百分比升高时，对提示感染有一定的价值。但晚期肝硬化患者多伴有脾功能亢进或者骨髓造血功能下降，从而引起外周血白细胞降低，因此，当肝硬化并发SBP时不少患者外周血白细胞正常。当外周血白细胞无明显异常时，也不能排除SBP的发生，此时应该结合临床表现，综合多方面因素来进一步分析。

　　①腹水常规检查包括腹水外观、比重、蛋白定性、定量、腹水中白细胞分类计数等检查。SBP腹水外观多为淡黄色，细胞数较高者外观浑浊。李凡他试验阳性者居多，蛋白定量常低于10g/L，比重1.018。pH在7．25左右，多小于7．35。白细胞数多0．5×109/L，其中多形核白细胞(PMN)0．25×109/L为确认感染的重要指标。

　　②腹水细菌培养：腹水细菌培养阳性具有确诊意义。但普通腹水培养阳性率低，当腹水PMN计数≥250/mm3(0.25×109/L)时，按常规方法进行细菌培养只有50%左右的阳性率；如在床边将腹水放入血培养瓶中孵育，则细菌阳性率可高达80%。为提高腹水培养阳性率，建议抗生素使用前进行，使用血培养瓶增菌，同时送需氧及厌氧培养，接种腹水至少10ml。腹水量10ml,离心后可提高培养率。在临床上还经常发现临床症状、腹水表现和外周血白细胞计数等十分符合SBP，但腹水涂片和用传统腹水培养法阳性率都很低，即有相当一部分患者的腹水未能检测到致病菌，这部分患者称为培养阴性的中性白细胞增高腹水（CNNA)。CNNA和SBP几乎是同一种临床现象，是SBP的一种变异形式。

　　约有50%SBP患者血培养可与腹水培养出相同的细菌，特别是有30%腹水培养为阴性的患者，约有30%血培养也可为阳性。但多数文献报道血培养阳性率均很低,叶荣夏报道血培养阳性率仅为4．6%,临床考虑SBP患者建议同时行血培养及腹水培养以提高培养阳性率。

　　在肝硬化患者中，腹水总蛋白浓度小于10 g/L，可作为SBP发生的发病因素。肝硬化患者发生SBP与腹水总蛋白降低有关。

　　早期诊断是治疗的关键，1988年我国腹水会议制定了肝硬化腹水并发SBP的诊断参考标准如下：1.出现发热,腹痛及腹部压痛,反跳痛等腹膜刺激征.2.凡腹水白细胞0.5×109/L,PMN0.5,腹水培养有致病菌生长或涂片阳性者,可确诊断为SBP。3.凡腹水白细胞0.5×109/L,PMN0.5,结合临床表现可诊断为SBP.。4.凡腹水白细胞0.3×109/L,PMN0.25,即使无临床表现,应视作为菌腹水症,应高度疑及SBP,并按SBP治疗。5.如腹水检查不能达到上述标准,下列试验阳性者,也可诊断为SBP：①腹水pH7.30,或血清腹水pH梯度0.10,腹水pH测定必须在抽出腹水后迅速完成,超过30min则腹水CO2增多,pH下降;②腹水乳酸盐0.63mmol/L,,但恶性腹水中乳酸盐也可呈高水平,酸中毒时腹水乳酸盐也可升高,应注意鉴别:③腹水鲎试验(测定内毒素)阳性;④腹水腺苷脱氨酸(ADA)6kU/L,但恶性腹水中ADA也可升高,结核性腹膜炎时ADA达更高水平。

　　SBP的诊断标准及处理 ：1．入院时具有下列任何一项即可诊断：（1）局部腹膜表现（腹痛、呕吐、腹泻肠梗阻）；（2）全身感染表现（发热、WBC增多、）；（3）无明确诱因的肝性脑病；（4）无明确原因的急进型肾功能损害；（5）未予抗生素预防用药的胃肠道出血。2．腹水PMN2.5×109/L，或血性腹水PMN与RBC比值为1:250。3．床边用血培养瓶做腹水接种培养，量不少于10ml；同时进行血培养。

　　继发于外科急腹症或腹部外科手术后，鉴别要点为：起病急骤，常伴有明显的脓毒症表现，急性腹膜刺激征即“腹膜炎三联征”突出；腹腔穿刺为脓性，可见消化道内容物残渣，腹水生化葡萄糖降低（L），白蛋白（10g/L）和LDH(血清LDH水平) 增高，细菌涂片与培养不是单一细菌，多为混合性细菌感染；X线平片在空腔脏器穿孔时可见膈下游离气体。必要时行内镜、腹腔镜检查，或行剖腹探查术。

　　鉴别主要依据：患者多有结核病史或其他部位的结核病灶；可伴有午后潮热、盗汗等结核中毒症状；腹部扪诊呈特征性揉面感；腹水淋巴细胞增多、抗酸染色阳性；血沉增快，血清结核抗体阳性；试验性抗痨治疗有效。

　　肝硬化腹水并发SBP的治疗是复杂的综合治疗，其中重要的治疗为有效地控制感染，其次要积极预防和治疗肝性脑病肝肾综合征、休克等并发症，纠正水电解质紊乱和加强支持治疗等。

　　晚期肝硬化、慢性重症肝炎患者，一旦出现感染症状、体征和(或)腹水中性粒细胞0．25×109/L，立即应该经验性抗感染治疗。SBP的经验性抗菌治疗应遵循广谱、足量、肾毒性小的原则。①首选第三代头孢菌素：三代头孢类抗菌素抗菌谱广，肾毒性小，治疗剂量与中毒剂量之间距离很大，且能迅速渗入腹腔而达到杀菌浓度，因此目前已成为经验性治疗SBP的首选药物。常用的药物有头孢三嗪、头孢噻肟、头孢他定，头孢哌酮等。②阿莫西林/克拉维酸：抗菌谱广，且对β-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性，在治疗SBP时其疗效和头孢噻肟相当，且价格低，不良反应小，可作为头孢噻肟的代替品。③氟喹诺酮类抗菌素：是一种广谱、生物利用度高，使用方便、价廉的药品，但近年来随着此类药物广泛应用，使得大肠杆菌对其耐药株明显增多。因此，对于重症肝病的严重腹腔感染患者不提倡首选此类药物。同时由于对幼龄动物的软骨有毒性，故而婴幼儿慎用此类药物。④氨基糖甙类如丁胺卡那：对葡萄球菌属及革兰阴性杆菌均有良好抗菌活性，但有肾毒性和耳毒性，因此在常常合并肝肾综合征的肝硬化和重型肝炎患者尽量避免使用，但它与β-内酰胺类有协同作用，且部分耐药菌常对这类药物敏感，在使用过程中要定期监测肾脏功能。⑤氨曲南，一种单环类的β-内酰胺抗生素，为窄谱抗生素，对肠道正常菌群的干扰较小，因此不易引起体内菌群失调，缺点是价格昂贵，故不作为经验性抗感染治疗。

　　随着广谱β-内酰胺酶抗生素的大量应用，革兰阴性超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）耐药菌株不断增加。对于院内感染的SBP，近期（3个月内）因腹腔感染应用抗生素治疗过的SBP以及较严重的SBP，应避免使用头孢菌素、氨曲南等抗菌药物，可以选择β-内酰氨+酶抑制剂类抗生素如头孢哌酮+舒巴坦、氧哌嗪青霉素+他唑巴坦，以及氨基苷类抗生素如肾毒性较低的依替米星等抗菌药物。重症感染者可应用碳青霉烯类抗生素如亚安培南和美罗培南。各地区、各医院的细菌耐药情况不同，应掌握当时、当地的流行菌趋势及耐药菌动向调整抗生素的使用。

　　在获得致病菌之前，以经验性使用抗生素为主，一旦培养出致病菌，则应根据药敏实验选择窄谱抗生素。首次细菌培养阴性者，在经验性治疗48小时后复查腹水PMN，若其值下降超过50%，提示治疗有效，继续使用原抗生素，反之，应该立即换用其他抗生素。抗生素疗程宜个体化，一般疗程10-14天，达症状体征消失，腹水PMN2.5×109/L,腹水细菌培养阴性。

　　抗生素局部用药，易诱导细菌多重耐药，目前已不再应用。②腹腔穿刺放液及腹膜腔灌洗：肝硬化腹水合并SBP时，如发生利尿剂抵抗，或腹水明显混浊、有絮状物，或呈血性腹水时，可行腹腔穿刺放液及腹膜腔穿刺灌洗。单纯排放腹水易产生低血容量、低钠血症、肾功能损害和肝性脑病等并发症，须在大量放液的同时输入足量的白蛋白扩充血容量，可防止全身血流动力学和肾功能损害，显著减少并发症。一次性将腹水排尽，排液后按1L腹水补给10g白蛋白的比例静脉输注无盐白蛋白。若每次排放3～5L，可适当减少白蛋白用量，按1L腹水补充6～8g白蛋白的比例给予。

　　1999年Sort等发表的一项研究显示，肝硬化并发SBP的患者，在使用抗生素头孢噻肟的基础上静脉注射白蛋白，可以降低肾功能不全的发病率和病死率。方法为住院首日注射白蛋白（1.5g/kg）1次，第3天时注射第二次（1g/kg）。肝硬化合并SBP患者发生肾损害的机制可能与有效动脉血容量减少有关，用白蛋白扩容可以预防肾损害，降低病死率。

　　给予积极的静脉营养支持，补充富含支链氨基酸的优良蛋白，严格控制血糖（8mmol/L），对于提高机体免疫力和促进感染恢复有重要作用。

　　SBP的预后极差，易导致感染性休克肝肾综合征上消化道出血及肝功能衰竭等致死性并发症，且复发率高达每年约70%，因此预防显得十分重要。预防的主要措施为选择性肠道去污染(Selective intestinal decontamination，SID)，即用抗生素清除需氧菌群。2004年美国肝病学会学会肝硬化腹水治疗治疗的推荐意见中认为有腹水、腹水总蛋白较低者、消化道出血的肝硬化患者以及曾患过SBP但已经恢复者是SBP的高危人群，可以长期预防性地口服抗生素(诺氟沙星或复方新诺明或新霉素)作一级预防。但预防性地给予抗生素不符合抗生素的用药原则，且容易出现耐药，如果一旦出现细菌耐药，预后很差。

　　使用促胃动力药和口服益生菌等措施对于预防SBP也有一定作用。1．调节肠道微生态：①补充益生菌：双歧杆菌、乳酸杆菌以及地衣芽孢杆菌制剂，为肠道抗炎微生物，通过抑制有害菌生长，恢复肠道微生态平衡，修复肠道上皮屏障。②补充益生原：乳果糖、拉克替醇等口服或高位灌肠，可促进肠道分解糖的有益菌群优势生长，抑制肠道分解蛋白的有害菌群；其酸性代谢产物并可促进肠源性毒素的排出。2．维护肠道屏障功能：谷氨酰胺（GLN）是快速分裂型细胞（如肠道上皮细胞、淋巴细胞和其他免疫细胞）的重要能源，是危重症患者的条件必须氨基酸。在肠屏障受损、细菌内毒素易位时，补充GLN可减轻肠膜萎缩，修复肠屏障，降低肠壁通透性，并能促进淋巴细胞、单核-巨噬细胞增殖，增强免疫功能，因而可减少肠道细菌内毒素易位，降低感染和多器官功能损伤的风险。GLN用量为每日1.5～2.0mg/kg加入至少5倍的氨基酸溶液中静脉滴注，速度不应超过0.1g氨基酸/h ，至少连用6d。

　　约半数SBP实际上可能没有任何症状或症状不典型，故中度腹水者住院后都应行腹腔穿刺术。宜同时行腹水培养与血培养以提高腹水培养阳性率。重症肝病患者无明显原因出现一般情况恶化或肝肾功能迅速恶化要考虑SBP诊断，短期内出现黄疸加深，肝性脑病可能与SBP相关，SBP要做到早期发现，及时治疗。自发性细菌性腹膜炎一旦诊断明确，即应予以抗生素治疗，同时予以白蛋白治疗可以提高疗效。发生过SBP的患者、合并消化道出血、腹水蛋白低于10g/L的肝硬化患者可考虑长期口服抗生素预防SBP复发。SBP发生后预后差，合适的患者应考虑肝移植。

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