供货期2个月延长到10个月，生物制药上游耗材频遭“卡脖子”(2)
货期从2个月延长至10个月以上，
越小的企业受冲击越大
“正常情况下，进口除病毒过滤器的供货期一般就2-3个月，但受疫情影响，去年六七月份开始，订购的进口滤器供货期，一下子拉长到了10个月以上，出货期还不稳定，打了我们一个措手不及。”方民告诉记者。
据方民介绍，目前国内的除病毒过滤器90%的市场主要由美国PALL等三家企业垄断，包括自己所在的公司在内，国内大的生物制药公司所用的纳米级病毒滤器基本均依赖于进口。
“生产抗体药物过程中，必须通过除病毒过滤器纳米级的孔径有效去除抗体中的病毒，从而达到纯化效果，保证产品的生物安全性。在抗体药物生产的全链条中，除病毒过滤器虽然只是非常小的一环，但一旦缺失了它，生物制品料液中的内源逆转录病毒样颗粒以及可能存在的的外源性病毒就无法被去除，生物制品无法保证其病毒安全性，就无法应用于人体，生产线就只能停滞。对于药企来说，生产线瘫痪一天都是难以承受的。”方民告诉记者。
无奈之下，方民所在的公司只能试图通过在美国的分公司下单，等到货之后，再由美国分公司转运回国，“我们已经算快的，很多国内订购的企业可能还没排上队。”
多位业内人士向记者介绍，2020年以来，国内大大小小的生物制药公司均遇到了这一波“断供潮”，除了除病毒过滤器，培养基、色谱填料、一次性生物反应器袋子、一次性耗材等也一度极度紧缺。
“之前我们公司有一个正在推进中的临床二期项目，到了要报批的时候，在生产阶段做临床药品制备过程中，根据工艺优化的要求，色谱填料的规模突然要从150L放大到1000L，库存根本不够。我们临时去采购才发现，原先我们用的某进口品牌色谱填料的出货期，已经拉长到了半年以上，而此前的货期只要4-6周。”业内人士陶维红告诉记者，填料是药品制备下游纯化环节中最关键的原料之一，由于迟迟无法采购到足够的填料，这一项目一度被搁置长达半年以上。
“疫情搅动了全球生物制药供应链的稳定性，关键物料耗材紧缺成为普遍现象，尤其像除病毒过滤器、色谱填料、一次性耗材等这样的关键原料耗材，全球生物制药行业范围内都高度依赖于少数几家企业生产，短缺情况更为突出，供不应求的情况从2020年下半年开始，已经持续了很长一段时间。”国内生物制药上游头部供应商上海多宁生物研发总监王龙在接受记者采访时提到，在资源有限的情况下，生产商供货顺序也有优先级别，美国本土的企业优先，然后是欧洲，再到中国，具体到企业，越小的企业受到的冲击越大，大型的生物药企属于优先供应级别，中小型的企业可能就排不上号了，供货期普遍在一年以上。
但事实上，早在疫情之前，生物医药上游的“卡脖子”问题就已悬在国内多位生物药企负责人的心头。“比如，疫苗生产过程中必须用到的中空纤维模柱几乎100%依赖进口，由于它不仅可用于生物制药工业，还可用于军工业，因此早在疫情之前，中空纤维模柱申请进口的难度就已不小，疫情之前，申请审核的流程就长达一年，国有企业的申请更难获得批准，且面临多种不确定因素。”长期从事疫苗产品开发的刘凯（化名）告诉记者，在这方面，国内生物药企有着很深的危机感。
工作人员正在疫苗生产车间西林瓶清洗区工作。新华社记者张玉薇摄
多种高端耗材市场由进口品牌垄断，
国产替代需迈过多道关卡
据Research and Markets、Markets and Markets等咨询机构测算，全球生物制药设备+耗材整体市场规模在200亿美元左右，其中设备占比约46%，耗材占比约54%。
不过，目前为止，全球生物制药耗材市场大部分被海外龙头企业所垄断。以生物反应器为例，据中信建投一份研究报告显示，全球生物反应器(包含一次性、不锈钢等)当前市场空间约50亿-60亿美金，全球主要供应商仍为丹纳赫集团旗下的Cytiva、赛多利斯、赛默飞世尔、艾本德、默克等巨头，培养基、色谱填料/层析介质以及一次性系统等细分领域也呈现由海外巨头垄断市场的局面。
为何国产替代这么难？“最主要的还是技术难题目前尚未突破。以除病毒滤器、色谱填料/层析介质、一次性反应耗材为代表的高端耗材对生产工艺的要求很高，国内有不少供应商虽已有布局，但在产品稳定生产和验证体系上跟国外差距仍然较大，导致产品性能稳定性不好。而药品生产是一个必须在严格质控管理体系下进行的标准化过程，要保证不同批次之间的药品均符合质量要求，就得保证生产过程中各个环节的参数符合标准，性能不稳定的物料和耗材是一个风险因素。”王龙向记者表示，以除病毒滤器为例，一旦选用了一个质量不稳定的除病毒滤器，导致某一批次药品存在病毒污染风险，整个批次的药品就只能作废的案例并不少见。
刘凯对此深有体会。“前两年在生产一批临床用疫苗时，我们尝试过将之前一直用的进口生物反应器换成了国产品牌的，但在使用过程中我们很快就发现，国产的和进口的差异比较明显，比如投进去1kg的生物原料，国产的只能回收到60%左右，且每一批的收率并不稳定，可能前面一两批可以稳定在60%，后面就会掉到只有50%，而某一进口的知名品牌收率往往可以达到80%到90%，且收率比较稳定。”
除了验证体系，知识产权保护也是国内生物制药上游的供应商们短期内难以突破的壁垒。“欧美国家在这方面走得比较快，很多关键的装备耗材的相关技术都已申请了知识产权保护，发明专利权的期限一般为20年，在保护期限内，国内的供应商无法快速仿制，要突破只能绕开已有的工艺，从基础研发开始，这就意味着投入大，但剩下的市场蛋糕已非常有限。”王龙告诉记者。